Maladie d’Alzheimer: déjà trois biomarqueurs utilisés en routine

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La découverte de signes biologiques indicateurs d’un risque de maladie ouvre des perspectives dans la prise en charge des pathologies liées au vieillissement.

Un biomarqueur est un paramètre biologique mesurable lié à un processus anormal et donc à une maladie ou à un risque de maladie. Il s’agit donc d’une notion fondamentale dans le domaine de la médecine personnalisée. Les recherches dans le domaine se multiplient, en particulier en ce qui concerne la maladie d’Alzheimer. Le point avec le Pr Jean-François Démonet, directeur du Centre Leenaards de la mémoire du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV).

De quels biomarqueurs dispose-t-on actuellement pour la maladie d’Alzheimer?

La recherche sur les biomarqueurs des démences de type Alzheimer a débuté il y a plus de vingt ans de manière assez confidentielle, pour s’intensifier considérablement ensuite. Elle s’est développée autour du dosage de certaines substances moléculaires du liquide céphalo-rachidien (LCR): le peptide amyloïde bêta 1-42 (Aβ1-42), la protéine tau totale (tau) et la protéine tau phosphorylée (ptau). Un seul prélèvement, par le biais d’une ponction lombaire, permet de doser ces trois marqueurs, utilisés en routine.

Ce dosage est la seule approche dont nous disposons en pratique courante pour identifier les deux principaux critères pathologiques exigés pour la confirmation du diagnostic de la maladie d’Alzheimer: l’accumulation cérébrale d’amyloïde et la dégénérescence neurofibrillaire liée à la protéine tau. Egalement appelés plaques séniles, les dépôts amyloïdes sont en effet, avec les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), l’une des deux lésions neuropathologiques caractéristiques de la maladie.

Mais l’interprétation de ces dosages reste donc complexe…

La performance diagnostique des biomarqueurs se mesure à l’aide de deux principaux critères: la sensibilité et la spécificité. La sensibilité d’un test se réfère à sa capacité à reconnaître les vrais positifs; la spécificité désigne sa capacité à identifier correctement les résultats négatifs.

Malheureusement, la sensibilité et la spécificité du dosage des marqueurs de LCR ne sont pas parfaites.

Cela signifie donc qu’il y a des faux négatifs, et peut-être aussi des faux positifs.

L’accumulation de peptide amyloïde dans le cerveau n’est pas spécifique à la maladie Alzheimer. Si les amas amyloïdes doivent être présents pour confirmer le diagnostic de la maladie d’Alzheimer, l’inverse n’est pas vrai, c’est-à-dire qu’on peut les retrouver dans le cerveau d’un sujet sans symptômes.

J’ajouterai que le diagnostic formel de la maladie d’Alzheimer se fait post-mortem. En pratique clinique, l’évaluation de la probabilité du diagnostic repose sur des tests cognitifs et le dosage des marqueurs de LCR.

De quel biomarqueur aurait-on besoin pour obtenir un diagnostic sûr du vivant du patient?

La question est de savoir si l’on privilégie la sensibilité ou la spécificité. Doit-on détecter toutes les anomalies possibles, même celles qui ne correspondent pas à ce que l’on cherche, ou préfère-t-on passer à côté de certaines d’entre elles pour se concentrer sur une pathologie particulière?

Le biomarqueur idéal aurait une valeur positive chez la totalité des patients et un seuil facile à déterminer. Mais, pour être réaliste, je dirais que nous aurions besoin d’un test d’une sensibilité et d’une spécificité de plus de 95%. Cela pourrait être une combinaison de différentes méthodes biologiques ou radiologiques, chacune permettant de capturer une part différente de la variance statistique. Par exemple, un test cognitif associé à une technique d’imagerie et à un dosage particulier d’une substance moléculaire, soit dans le liquide céphalo-rachidien, soit dans le sang, soit dans un autre fluide corporel comme les larmes ou les selles. Les possibilités sont nombreuses pour optimiser le diagnostic, mais les médecins n’ont pas encore trouvé la meilleure formule.

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