Méthadone: la génétique pour mieux prescrire?

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Certaines mutations génétiques modifient la vitesse de métabolisation de la méthadone par les patients, ce qui les expose à des risques de toxicité accrus.

Les traitements de substitution permettent chaque jour d’aider des patients dépendants aux opioïdes ou à l’héroïne. La méthadone est l’un des plus anciens médicaments utilisés à cet effet. Grâce à sa durée d’action très longue (entre 24 et 40 heures), une seule prise quotidienne suffit pour assouvir l’envie irrépressible de la substance addictive, et prévient les périodes de manque. La méthadone contribue également largement à la prévention du sida et l’hépatite C.

Malheureusement, le remède tue aussi. A l’instar des antalgiques opioïdes, la méthadone peut provoquer des décès par surdose. En France, elle est même la substance la plus impliquée dans ces accidents, devant l’héroïne. Plus inquiétant, le nombre de ces décès est en augmentation depuis déjà plusieurs années. Beaucoup sont liés à l’utilisation de méthadone achetée sur le marché noir. Mais certains décès surviennent également lors de consommation ponctuelle ou au début d’un traitement de substitution.

Traitement difficile à manier

La méthadone est une molécule difficile à manier, et chaque traitement doit être individualisé. «Pour trouver la dose optimale, il faut augmenter les doses progressivement, par paliers. Et ce processus doit être lent car la dose létale au début du traitement n’est que de 1 milligramme par kilogramme», explique le Pr Chin Eap, directeur de l’Unité de pharmacogénétique et de psychopharmacologie clinique du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV). De ce fait, certains ont besoin d’une dose de 100 mg ou plus, alors que d’autres sont correctement traités avec une dose inférieure à 60 mg.

La variabilité interindividuelle de la réponse à ce médicament est, en partie, liée à des polymorphismes génétiques. Comme le relève une étude américaine parue en juillet dernier dans la revue Biochemical Pharmacology,une seule mutation peut avoir un impact sur le métabolisme hépatique de la méthadone. A cause de ces mutations, les enzymes responsables de la dégradation des médicaments dans le foie, appelés cytochromes P450, ont une activité accrue ou au contraire ralentie. «Pour la méthadone, on s’est rendu compte que les cytochromes CYP2B6 et CYP34A sont particulièrement affectés. En fonction des mutations qui affectent ces protéines, les patients métabolisent trop vite la méthadone et ont besoin de doses plus importantes, tandis que d’autres sont appelés métaboliseurs lents», décrit le Pr Chin Eap. Ainsi, un petit nombre de patients présenteraient soit un métabolisme très lent soit un métabolisme ultra rapide pour la méthadone.

Pour ces deux groupes de patients, le risque d’intoxication médicamenteuse est alors plus élevé que pour la population générale. Chez les métaboliseurs rapides, l’effet de la méthadone s’estompe beaucoup plus vite. Ils sont alors plus à risque d’augmenter eux-mêmes leurs doses, et s’exposent ainsi au risque de faire une surdose par dépression respiratoire. A l’inverse, chez les métaboliseurs lents, les effets de la méthadone se font sentir longtemps car sa concentration dans le sang reste élevée durant plusieurs heures. Mais cela les rend davantage vulnérables à la toxicité du produit, et en particulier à sa cardiotoxicité. «Ces patients sont en outre plus sensibles aux effets de la forme inactive de la méthadone qui est beaucoup plus néfaste pour le cœur», ajoute le spécialiste.

La génétique ne fait pas tout

Identifier ces différents patients en fonction de leur profil génétique permettrait de limiter ces effets indésirables graves et d’éviter des décès, ont assuré des médecins tunisiens dans un article paru en juin dernier dans la revue Pharmacogenomics. Ils proposaient d’ailleurs de séquencer l’ADN de chaque patient avant de prescrire de la méthadone. Sur le papier, cette idée est séduisante. Mais la réalité est bien plus complexe. Comme toujours, les interactions avec l’environnement jouent un rôle non négligeable. L’équipe du Pr Chin Eap a par exemple montré que le jus de pamplemousse bloque l’action du CYP3A4, ce qui entraîne alors une diminution de la métabolisation de la méthadone qui s’accumule dans l’organisme.

Le spécialiste estime que pour l’heure, le respect des recommandations qui prévoient qu’un examen d’électrocardiogramme soit réalisé chez les patients présentant des risques cardiaques, et la hausse progressive des doses de méthadone permet de limiter les risques de toxicité. «Pour le moment, le génotypage des patients n’est pas une pratique efficiente et utile. Les tests génétiques ne nous permettront pas d’écarter tous les risques de décès par overdose. Le jour où leur prix baissera considérablement, l’idée de les utiliser pourra être discutée, mais uniquement en parallèle avec d’autres investigations cliniques», conclut-il.

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